GHK 三胜肽，或者稱作藍銅胜肽，是皮膚再生中多種細胞途徑的天然調節劑
GHK（glycyl-L-histidyl-L-lysine：甘氨酰-L-組氨酰-L-賴氨酸）天然存在於人的血漿、唾液和尿液中，會隨著人的年齡越大，其GHK的含量會慢慢下降。GHK會與銅離子形成複合物，形成的複合物就是我們稱的藍銅胜肽，可以加速傷口癒合和皮膚修復。GHK可以刺激膠原蛋白和糖胺聚醣的合成和分解，並且調節金屬蛋白酶及金屬蛋白酶抑製劑的活性。
也會刺激激膠原蛋白、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素和小分子蛋白多醣decorin。GHK恢復放射治療後成纖維細胞的複製活力。GHK可以吸引免疫細胞和內皮細胞到損傷部位，加速皮膚、毛囊、胃腸道、狗骨組織和狗的腳墊的傷口癒合。GHK可以誘導大鼠，小鼠和豬的全身性傷口癒合。在美容產品中，發現GHK可以使鬆弛的皮膚恢復彈性，使皮膚緊緻且膚色均勻，減少皮膚的皺紋，減少陽光對皮膚造成的傷害和色素沈澱，並增加角化細胞的增殖。有研究指出GHK可以做為皮膚發炎症、慢性阻塞性肺病和轉移性結腸癌的治療劑。目前已知它可以調控至少4,000個人類的基因，從內部將DNA重新設定到更健康的狀態。這次的文章也將要逐一討論這些功效：
恢復皮膚幹細胞
皮膚再生取決於幹細胞的生存能力和增殖能力。皮膚增生始於附著在基底膜的角質，然後形成細胞的基底層。當細胞離開基底層時，它會發生終末分化。幹細胞具有無限的自我更新能力; 然而，它們的增殖能力隨著年齡下降。在0.1-10 micromolar濃度的GHK-Cu可以增加表皮幹細胞標誌物，例如integrins和p63在真皮皮膚的基底角質形成的細胞中表達，根據作者指出，基底角質形成細胞的幹細胞增殖潛力增加。因此，恢復健康幹細胞的原因，主要是因為integrins和p63的細胞途徑被GHK基因活化，其調控與皮膚再生有相關性。
最近的一項研究已經證實，用生物可降解載體（藻酸鹽凝膠）提供的GHK，對人類間質幹細胞/基質細胞（MSC）的進行處理，可以產生促血管生成因子，像是血管內皮生長因子（VEGF）的分泌量有增加，成纖維細胞生長也有增加。當先用integrin α1和β1的抗體處理時，MSC不能促使VEGF的增加，這樣的結果表示GHK對於MSC產生生長因子是有影響的，這當中應該是透過integrins細胞途徑。
皮膚修復過程中的GHK及IL-6
傷口癒合和皮膚修復的過程，包含了發炎反應、細胞增殖、細胞遷移以及真皮基質的重塑。過度的發炎可能會延緩癒合並且導致疤痕的形成。在正常的人類真皮成纖維細胞中，胜肽 Gly-Gly-His（GGH），Gly-His-Lys（GHK）的銅複合物，減少了TNF-α誘導的促發炎細胞因子IL-6子的分泌，
但是對照使用酵母菌銅發酵物（OligolidesA Copper）卻沒有這樣效果。作者提出GHK和GHK-Cu可以做為治療炎性皮膚病的局部用藥，並且其成份與功效並不是皮質類固醇的途徑。
- GHK和DNA修復
GHK能夠恢復受到輻射影響成纖維細胞的活力。研究人員使用從子宮頸皮膚培養的人類成纖維細胞，成纖維細胞分成兩種，一種是未經處理的，另一種是暴露在放射性處理（5000 rad）。將GHK（10-9M）直接加入無血清的培養基中進行細胞培養。將等量的無血清培養基添加到對照組的細胞中。雖然放射性處理過的成纖維細胞是可以存活並且具有複製功能，但它們的生長狀態與未經處理的細胞明顯不同。在24和48小時測量時，照射過的細胞生長特別延遲。然而，照射過的成纖維細胞，在添加GHK之後其生長速度明顯加快，與正常（未照射的對照細胞）類似。另外，有經過GHK處理的輻射成纖維細胞，有更多的生長因子產生，這對於傷口癒合是必須的。
成纖維細胞是創傷癒合和組織更新過程中的主要細胞。它們不僅合成真皮基質，而且還產生許多生長因子，參與調節細胞遷移和增殖，血管生成，上皮化…等。輻射會損傷細胞的DNA，進而損害細胞功能。由於GHK能夠恢復輻射照射過的成纖維細胞功能，所以表示它對DNA具有修復功能。
使用Broad Institute連接性圖的研究，發現GHK刺激了47個和抑制了5個（大於或等於50％增加或減少）DNA修復基因的表達。
- 臉部研究
使用安慰劑對照的臨床研究中，發現GHK-Cu可以改善50歲左右的女性皮膚膚質。利用免疫組織學技術研究皮膚活檢樣本，來確定膠原的產生，研究內容是在大腿塗抹乳霜一個月後，GHK胜肽對膠原蛋白產生有顯著的影響。使用含有GHK-Cu乳霜的女性中，有7成發現膠原蛋白增加，而使用維生素C乳霜的女性中有5成膠原蛋白增加，而用維甲酸治療的女性中有4成膠原蛋白增加。
GHK-Cu面霜使用在不同老化程度的71名婦女臉部皮膚，在12週後臉部減少了老化跡象。該乳霜改善了皮膚的鬆弛，清透感和外觀，減少了細紋和皺紋的深度，並增加了皮膚緊緻和厚度。
41名女性使用GHK-Cu眼霜12週，期間受到不同程度光的傷害，與含有維生素K的眼霜安慰劑為對照組來進行比較，有使用GHK-Cu眼霜的眼周線條和皺紋減少，改善整體外觀，並增加皮膚緊緻度和厚度。
在另一項12週的臉部研究中，有67名女性，年齡在50歲至59歲之間，臉部伴有輕微至嚴重的光損傷，每天使用兩次GHK-Cu乳霜，可以改善皮膚鬆弛度、清透度、緊緻度和外觀，減少細紋、粗糙皺紋和色素沈澱，並增加皮膚厚度。 在活組織檢查分析確定，乳膏還可以刺激皮膚角質代謝促使細胞增殖。
研究結果與安慰劑對照，GHK-Cu護膚霜具有以下效果：
（1）緊緻鬆弛的皮膚，提高彈性。
（2）改善皮膚膚質和厚度。
（3）減少細紋和深層皺紋。
（4）改善皮膚清透度。
（5）減少陽光傷害和斑點色素沈澱。
（6）明顯增加角質細胞增殖。
- 配方和運送
GHK-Cu是透過通過皮膚的角質層而活化再生功能。銅複合物的滲透性會隨著pH增加而增加。三肽GHK及它的銅複合物：GHK-Cu和(GHK)(2)-Cu的複合物能夠通過角質層。然而，GHK及它的銅複合物會被蛋白水解酶作用，所以確保GHK及銅複合物的生物活性濃度才會有效的傳遞作用。Arul等人提出使用生化肽結合的膠原蛋白基質（Boc-GHK）並且用於皮膚傷口癒合。與對照相比，它們觀察到用Boc-GHK處理的傷口中，可以改善傷口的收縮和增加細胞增殖以及提高抗氧化酶表現。
GHK的配方要求，已經證實肽在氧化壓力下時容易水解裂解。GHK在60℃、pH=4.5-7.4緩衝液的中，穩定度可以達2週，GHK-Cu對磷酸鹽緩衝液中具有高度親水性，log𝐷值在-2.38和-2.49之間，pH範圍為4.5-7.4。GHK-Cu可以結合Span 60的非織造織物。在帶有負電荷的磷酸二乙酰磷酸酯環境下，它不太穩定。
羥丙基纖維素（HPC）以壓縮包衣片的形式，與甘氨酰-L-組氨酰-L-賴氨酸-Cu(II)(GHK-Cu(2 +))-Zn-pectinate結合，可遞送GHK到結腸。Zn-pectinate中的GHK-Cu(2+)的釋放是受交聯劑濃度和藥物用量的影響，但不會受表面活性劑用量影響。微粒在4小時內可以釋放50-80％的載藥量。在結腸遞送系統，最好的微粒載體是用疏水性聚合物HPC塗覆formulation(F8)。該研究表示GHK被包覆後傳遞到所需系統是可行的。可以將GHK加入可促進健康的食品添加劑，當中不會有副作用。除了局部遞送之外，這樣的製劑可用於改善皮膚癒合。
- 防止銅肽複合物被分解
處理受感染的傷口是治療人體皮膚傷口和潰瘍的主要步驟。傷口中的細菌所分泌蛋白酶，能夠快速分解GHK和其它類型的癒合生長因子。
GHK本身就是蛋白質分解過程中的產物。當蛋白質在分解過程中形成小胜肽時加入銅離子，我們發現這種混合物有明顯的傷口癒合活性。此外，胜肽混合物對於進一步的分解是有抗性的。製備銅肽複合物的細節及加入傷口癒合霜中的細節是參考美國專利。
Howard Maibach小組使用了四種人體傷口癒合系統測試了銅肽複合物。
這些皮膚損傷的方法是
（1）用丙酮去除皮膚脂質，
（2）用強烈的十二烷基硫酸鈉來刺激皮膚，
（3）膠帶剝離來刺激皮膚，
（4）鎳過敏患者過敏反應的激活。
在這四項研究中，含有混合銅肽複合物的乳霜與不含複合物的對照組乳膏相比，混合銅肽複合物的乳霜可以使皮膚更迅速地癒合，而鎳過敏患者的紅斑（紅色的部分）也更迅速地減少。
- GHK-Cu的生物化學
GHK-銅複合物（GHK-Cu）的分子結構研究透過X射線晶體學、EPR光譜學、X射線吸收光譜學和PMR光譜學已經研究得很透徹。在GHK-Cu複合物中，Cu（II）離子由來自組氨酸的咪唑側鏈的氮、甘氨酸的α-氨基的另一個氮和甘氨酸–組氨酸肽鍵的去質子化的酰胺氮來結合（圖1）。
Lau和Sarkar發現在生理pH條件下，GHK-Cu複合物可以形成二元和三元結構，可能涉及氨基酸組氨酸和/或白蛋白分子的銅結合。他們還觀察到GHK很容易地獲得銅，主要是與血漿白蛋白上的銅結合（白蛋白的結合常數log 10 = 16.2，GHK的結合常數log 10 = 16.44）。當銅離子與GHK三胜肽結合時，銅（II）氧化還原活性被抑制，所以可以將無毒的銅送到細胞中。
GHK最顯著的特徵就是與銅（II）形成複合物的能力。這是非常重要的，因為人體和皮膚中十幾種重要的酶是需要銅的，包括參與結締組織形成、抗氧化防禦和細胞呼吸作用。銅還具有信號傳導功能，可以影響細胞的行為和代謝。例如，幹細胞開始增殖和修復組織需要足夠的銅。GHK還有助於降低游離銅的含量，可以用來防止氧化損傷。
GHK除了能夠與銅結合之外，還能清除一些毒素，特別是在脂質過氧化過程中所產生的毒素，這使GHK成為一種非常有效的抗氧化劑。
最後，GHK能夠作為細胞黏附分子，它可以幫助細胞將自身附著到細胞外基質上。這有助於皮膚修復細胞的遷移、增殖和分化。
- GHK：內置的皮膚修復自然調節器
皮膚中的傷口癒合過程有以下階段：止血（血液凝固）、發炎、肉芽和結痂重組。每個階段都需要好的細胞協調作用，這些大量的生物活性分子需要準確地構建復原。例如，受傷之後，血小板會立即釋放生長因子（如TGF-β），使免疫細胞移動並引導到損傷部位。角質細胞和成纖維細胞也產生多種生長因子。嗜中性白血球細胞、巨噬細胞和其他免疫細胞會聚集到損傷部位，同樣也會產生生長因子和細胞因子。
在人體中，GHK的蛋白質序列是比較少見的;不過在細胞外基質（ECM）卻很常出現。GHK存在於collagen I 的α2（I）鏈中，並且可以被傷口部位的蛋白酶釋放。最常見可以釋放GHK的蛋白是糖蛋白SPARC，受傷後糖蛋白SPARC水解後產生GHK-Cu。長久以來，ECM透過一些蛋白質和聚醣蛋白水解過程來形成重要的調節分子和基質的釋放，這些分子活化和調節真皮組織修復的過程。GHK能夠把基因重新設定為健康模式，更好地調節各種細胞通路，而去執行皮膚修復的工程。由於GHK存在在ECM的蛋白質中，並且在損傷後釋放，所以GHK為皮膚修復的天然內建調節劑。
- 結論
人類的GHK-Cu銅複合物可以增強皮膚傷口癒合並刺激皮膚再生，其效果非常的明顯。皮膚修復和皮膚再生的細胞通路是很錯綜複雜的，有著精密的生化網絡，當中各種分子互相調控著。當這種相互作用中斷時，癒合則會延遲，並且可能導致嚴重的發炎和疤痕。GHK能夠將基因模式重置為更健康的狀態，進而恢復皮膚修復中細胞通路的功能。
成本低的GHK在用於治療方面可以被大量使用，它是一種可以治療多種疾病的分子。該分子非常安全的，目前用作在皮膚化妝品或是用於人體傷口癒合的研究期間從未出現任何問題。
根據研究，將GHK注射到身體（例如大腿以誘導全身性癒合），以及每天一次腹腔注射GHK以誘導全身傷口癒合的研究，在人體內產生治療效果估計約用100-200毫克（可能高估了分子必需的有效劑量）。
GHK用於大鼠骨折癒合的研究，是使用小分子（Gly-His-Lys（0.5μg/ kg）、達拉根（1.2μg/ kg）和生物胜肽thymogen（0.5μg/ kg）（L-谷氨酰-L-色氨酸））來治愈骨頭，總胜肽劑量約為2.2微克/千克，或者按人體比例，每次注射約140微克，治療10天。可將GHK摻入凝膠中，用於皮膚貼片和膠原膜，也可以以脂質體為載體或是其他載體做為口服給藥。未來的研究需要建立有效的人體劑量和最佳的傳送方式。
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